【人物与科研】中国科学院昆明植物研究所邓军研究员课题组：基于生源启发的复杂天然产物全合成

导语

一直以来，天然产物的全合成工作都是始于目标天然产物分子的结构（官能团或者空间拓扑结构），合成化学家根据其结构特征，通过基于官能团转化的逆合成分析或基于生源合成启发的仿生合成设计，利用现有的有机合成方法学完成目标分子的全合成。然而，受天然产物结构启发，开发新的反应方法学（而非利用现有的合成方法学），并将此方法学应用于天然产物或天然产物类似物的合成，是一种新的合成策略。近年来，中科院昆明植物所邓军课题组基于生源合成启发陆续完成了多个复杂天然产物的全合成工作，包括聚酮类天然产物homodimericin A（Org. Chem. Front. 2018, 5, 1152-1154），细胞松弛素三聚体asperchalasine A（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14221-14224）等，近期在分析天然产物结构及课题组前期工作基础上发展了一类新颖的对苯醌分子间[5+2]环加成二聚反应，并将该方法应用于海洋天然产物perezoperezone的全合成中（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201911978）。

邓军研究员课题组简介

邓军研究员课题组成立于2017年，研究方向主要集中在复杂活性天然产物的全合成及基于天然产物全合成的药物化学研究。独立工作以来已完成包括聚酮类天然产物homodimericin A（Org. Chem. Front. 2018, 5, 1152-1154），细胞松弛素三聚体asperchalasine A（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14221-14224），海洋天然产物perezoperezone（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201911978）等天然产物的全合成。课题组目前博士生2名，硕士生4名、研究助理1名。课题组主页：
http://groups.kib.cas.cn/Phytochem/djz/

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邓军研究员简介

邓军，中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室研究员。2009年本科毕业于兰州大学。2014年在上海有机所获博士学位，师从李昂研究员学习天然产物全合成，完成了萜类天然产物fusarisetin A, B的首次全合成和绝对构型更正（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 920-923）；复杂四萜taiwaniadducts B, C, D的首次不对称全合成（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8185-8188）。2014年至2016年底，在哈佛大学从事博士后研究，开展氨基糖苷类抗生素gentamicin的全合成及后续药物化学研究，合作导师为Andrew Myers教授。2017年起，在中科院昆明植物研究所开展独立工作，担任研究员，同年入选中科院“百人计划”。他获得主要奖项包括：中科院百篇优秀博士论文（2015），中国科学院“百人计划”择优支持（2018），云南省青年千人项目（2018）等。

前沿科研成果

基于生源启发的复杂天然产物全合成

图1 含有双环[3.2.1]辛二烯酮结构的天然产物

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

双环[3.2.1]辛二烯酮结构广泛存在于天然产物中（图1），生源上，双环[3.2.1]辛二烯酮是由双键和对苯醌通过分子内或者分子间的[5+2]环加成产生的。路易斯酸催化的对苯醌分子内[5+2]环加成反应已广泛用于β-pipizol（1），elisapterosin B（2）的合成中。然而对苯醌的分子间[5+2]环加成反应却鲜有报道。在分析多个具有双环[3.2.1]辛二烯酮结构天然产物结构及课题组前期工作的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14221-14224），作者决定优先建立对苯醌分子间[5+2]环加成反应方法学，在此基础上可完成一系列具有双环[3.2.1]辛二烯酮结构天然产物（如perezoperezone，asperones A和taiwaniadduct F等）的全合成。

图2 对苯醌[5+2]自身二聚底物范围（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 考虑到该[5+2]环化二聚反应本质上是通过两次Michael加成反应实现的，作者考虑通过添加金属催化剂促进该反应的发生，通过系统地条件筛选后，意外发现CuI/Et₃N体系可高效催化对苯醌的自身[5+2]环化二聚反应，该反应具有专一的非对映选择性，区域选择性及较高的反应收率。曾成功用于分子内对苯醌[5+2]反应的路易斯酸（BF₃•OEt₂、TiCl₄等）及二级胺催化剂（Proline，Quinine等）均无法有效实现该反应。在此基础上作者尝试了苯醌上不同取代基对该[5+2]反应的影响，发现无论是线性侧链（8ae，8ca）还是环状侧链（8ba，8bc，8cd）取代基下该反应均能顺利进行（图2）。同时作者观察到取代基的空间位阻的增加（例如，从甲基到环己基）会导致反应速率和转化率降低（8ca，8cd，8ba，8bc）。此外，当取代基变为芳基或者杂芳基时，同样可顺利发生[5+2]环化二聚反应，产生了相应的二聚体。芳基侧链上的给电子基团（8dc）和吸电子基团（8ff）对产率无重大影响，包括具有吲哚骨架的杂环二聚体（8e和8g）均可利用该方法顺利获得。虽然侧链取代基电子效应对该[5+2]反应无明显影响，但侧链取代基的位阻效应对该反应影响很大，当侧链中存在空间位阻较大的基团时，反应产率显著下降，例如二苯甲烷基取代的对苯醌相对应的产物8dj仅有10％的收率。通过该方法，作者共计合成了36个双环[3.2.1]辛二烯酮类化合物，部分二聚产物（8ae，8ba，8ca，8dc，8ff）的结构进一步通过X射线单晶衍射得到了确认（图2）。 
图3 对苯醌[5+2]反应机理研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了深入了解该反应机理，作者随后开展了几个对照实验。在自由基捕获剂（例如TEMPO和BHT）存在下进行7aa的[5+2]反应时，并未观察到产率显著降低或检测到自由基捕获加成产物的生成（图3a）；在标准条件下，使用带有环丙烷的对苯醌7bc作为自由基指示钟时，能以中等产率得到[5+2]产物8bc（图3b），未发现环丙烷开环产物；同时，空间位阻较大的[5+2]产物8dc能在标准条件下进行了解聚（即逆[5+2]反应），并得到单醌7dc（图3c），表明该[5+2]反应在标准条件下可逆反应进行；此外，当对苯醌的羟基被甲醚保护后，在标准条件下该反应无法发生（图3d），表明游离羟基对该反应的顺利进行至关重要。基于以上对照实验，作者首先排除了通过自由基途径进行[5+2]反应的可能性，提出了如图3e所示可能的反应机理图：对苯醌首先在碱促进下与Cu(I)形成铜盐复合物20，后续依次通过分子间及分子内的两次Michael加成串联反应完成了对苯醌的自身二聚反应。Cu(I)的作用主要为稳定和活化有机铜配合物20（其既是Michael加成反应的供体也是Michael加成反应的受体），以及促进中间体21进一步发生后续的串联反应。
图4 (–)-perezoperezone的首次全合成（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 完成了该[5+2]反应底物拓展及反应机理研究之后，作者从商业可得的3,5-二甲氧基甲苯出发，利用对苯醌[5+2]环化二聚反应，以9步高效完成了(–)-perezoperezone的首次全合成。首先，两个偶联片段苯硼酸14和烯基三氟甲磺酸酯16在钯催化下顺利发生大位阻Suzuki偶联反应得到化合物17，选择性还原活性更高的卞位双键（BF₃·OEt₂/Et₃SiH）后，利用硝酸铈铵（CAN）氧化芳环，LiI脱除甲醚保护基得到消旋天然产物perezone19，进一步通过手性柱层析拆分获得光学纯(–)-perezone19，最后利用优化的[5+2]环化二聚反应条件顺利实现关键的二聚反应完成了(–)-perezoperezone的首次全合成。
图5 封面故事 该方法在天然产物合成中具有重要应用价值，可应用于一系列具有[3.2.1]桥环结构天然产物的全合成中（如perezoperezone，asperones A和taiwaniadduct F等）。该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2019, DOI: 10.1002/anie.201911978）上，被编辑选为Frontispiece（卷首文章）（图5）。中国古代思想家老子“道法自然”的哲学思想与现代天然产物合成中仿生合成的理念不谋而合，图中并排双飞的仙鹤与perezoperezone二聚分子三维结构十分相似，左侧高山代表昆植所（Logo见左侧）。论文第一作者及并列第一作者分别为博士生龙扬（四川大学联合培养）和博士生丁一鸣（云南大学联合培养），邓军研究员为论文通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21871278），科学院百人计划（No. 2017-022）及植物化学国家重点实验室等项目资助。

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